एकल कोशिका जीव विज्ञान

अमूर्त

TRPC4 और TRPC5 के एक शक्तिशाली अवरोधक, HC-070 के साथ उपचार से चूहों में चिंतानिवारक और अवसादरोधी प्रभाव उत्पन्न होता है

मैग्डलीन एम मोरन*, बर्ट्रेंड एल चेनार्ड, टिमोथी स्ट्रैसमायर

अमेरिका में चालीस मिलियन वयस्क घबराहट की समस्याओं से पीड़ित हैं, जो इसे मानसिक अस्थिरता का सबसे प्रचलित प्रकार बनाता है। क्षणिक रिसेप्टर संभावित चैनल स्वीकृत उपपरिवार (TRPC) के सदस्य 4 और 5 गैर-विशिष्ट धनायन डायवर्ट हैं जो कॉर्टेक्स और एमिग्डाला के क्षेत्रों में विशेष रूप से संचारित होते हैं, जो क्षेत्र घबराहट को नियंत्रित करने में महत्वपूर्ण माने जाते हैं। विकलांग चूहों के साथ पिछले शोध से पता चलता है कि TRPC4 और TRPC5 की बाधा से चिंता-निवारक प्रभाव हो सकते हैं।

HC-070 इन विट्रो: उपचार के लिए एक मार्ग के रूप में TRPC4/5 अवरोधकों की क्षमता का मूल्यांकन करने के लिए, हमने TRPC4 और TRPC5 का एक असाधारण रूप से शक्तिशाली, छोटा कण विरोधी तैयार किया है जिसे हम HC-070 कहते हैं। HC-070 नैनोमोलर तीव्रता के साथ विषम अभिव्यक्ति ढांचे में पुनः संयोजक TRPC4 और TRPC5 होमोमल्टीमर को रोकता है। यह समान तीव्रता के साथ TRPC1/5 और TRPC1/4 हेटेरोमल्टीमर को भी रोकता है और एमिग्डाला में कोलेसिस्टोकाइनिन टेट्रापेप्टाइड (CCK-4) द्वारा उत्पन्न प्रतिक्रियाओं को कम करता है। यह यौगिक कण चैनलों, रिसेप्टर्स और किनेसेस सहित परमाणु लक्ष्यों की एक विस्तृत श्रृंखला पर >400-ओवरलैप विशिष्ट है।

HC-070 इन विवो: चूहों में मौखिक खुराक पर, HC-070 मस्तिष्क और प्लाज्मा में प्रस्तुति स्तर को प्राप्त करता है जो व्यवहार आंदोलन का परीक्षण करने के लिए पर्याप्त है। HC-070 के साथ उपचार बढ़े हुए भूलभुलैया (EPM) में CCK-4 के चिंताजनक प्रभाव को कम करता है। यौगिक एक मानक EPM में अमान्य TRPC4 और TRPC5 चूहों में देखे गए फेनोटाइप को दोहराता है। HC-070 के चिंतानाशक और उत्तेजक प्रभाव औषधीय इन विवो परीक्षणों में भी देखे जाते हैं जिनमें संगमरमर का आवरण, पूंछ निलंबन और विवश तैराकी शामिल है। इसके अलावा, HC-070 अंतहीन सामाजिक दबाव द्वारा शुरू की गई बढ़ी हुई डर स्मृति में सुधार करता है। फार्माकोकाइनेटिकफार्माकोडायनामिक संबंध का सावधानीपूर्वक मूल्यांकन करने पर पता चलता है कि इन विट्रो में दर्ज किए गए अर्ध निरोधक केंद्र (IC50) जैसे या उससे भी कम, असीमित मस्तिष्क स्तरों पर पर्याप्तता देखी जाती है, जिससे यह विश्वास बढ़ता है कि देखे गए प्रभाव निश्चित रूप से TRPC4 और TRPC5 अवरोध द्वारा बाधित होते हैं। साथ में, यह परीक्षण सूचनात्मक सूचकांक TRPC4 और TRPC5 युक्त चैनलों का एक नया, उच्च गुणवत्ता वाला, छोटा परमाणु विरोधी प्रस्तुत करता है और मानसिक लक्षणों के उपचार के लिए कार्रवाई के एक अन्य घटक के रूप में TRPC4 और TRPC5 चैनलों के फोकस का समर्थन करता है।