कार्सिनोजेनेसिस और उत्परिवर्तन जर्नल

अमूर्त

प्रोस्टेट कैंसर सेल लाइनों पर फेनोक्सोडायोल और डोसेटेक्सेल, और फेनोक्सोडायोल और स्रावित फ्रिज़ल्ड-संबंधित प्रोटीन 4 का उपयोग करके संयोजन उपचार के प्रभाव

साइमन महोनी, फ्रैंक अर्फुसो, माइकल मिलवर्ड और अरुण धर्मराजन

हालाँकि प्रोस्टेट कैंसर के उपचार के लिए बहुत प्रगति हुई है, लेकिन उन्नत प्रोस्टेट कैंसर वाले रोगियों की 5 साल की जीवित रहने की दर अभी भी खराब है। हार्मोन-प्रतिरोधी/कास्ट्रेट प्रतिरोधी, मेटास्टैटिक प्रोस्टेट कैंसर के लिए वर्तमान प्रथाओं में टैक्सेन का उपयोग शामिल है। डोसेटेक्सेल, विशेष रूप से, एंड्रोजन-स्वतंत्र प्रोस्टेट कैंसर के खिलाफ एकल या संयोजन एजेंट के रूप में कई मौजूदा नैदानिक ​​परीक्षणों में शामिल किया जा रहा है। संयोजन उपचारों में दवा उपचारों की प्रभावशीलता को बढ़ाने की क्षमता है, जबकि साथ ही साथ साइड इफेक्ट्स को कम करके, प्रभावी खुराक दरों को कम करके, या एक यौगिक के दूसरे के साथ संयोजन में प्रभावशीलता को बढ़ाकर जीवन की गुणवत्ता में वृद्धि होती है। तीन विविध मानव प्रोस्टेट कैंसर सेल लाइनों, LNCap, DU145, और PC3 का उपयोग करते हुए, हमने आइसोबोलोग्राम का उपयोग करके डोसेटेक्सेल के साथ संयोजन में नई प्रोस्टेट कैंसर दवा फेनोक्सोडायोल के प्रभाव का अध्ययन किया, और पाया कि डोसेटेक्सेल प्रेरित कोशिका मृत्यु को फेनोक्सोडायोल के साथ कोशिकाओं के सह-उपचार या पूर्व-उपचार द्वारा कम किया गया था। यह क्षीणन कोशिकाओं को कोशिका चक्र के G2/M चरण में प्रवेश करने से रोकता है, जहाँ डोसेटेक्सेल स्पिंडल फाइबर को नुकसान पहुँचाने में कार्यात्मक होता है, और संभवतः डोसेटेक्सेल उपचार के बाद p21WAF1 की मध्यस्थता वाली कोशिका के जीवित रहने के कारण होता है। हमने फेनोक्सोडायोल उपचार की प्रभावशीलता को बढ़ाने के लिए Wnt सिग्नलिंग मार्ग प्रतिपक्षी स्रावित फ्रिज़ल्ड-संबंधित प्रोटीन 4 (sFRP4) के उपयोग की भी जाँच की। हमने पाया कि, GSK3β अणु के स्थिरीकरण के माध्यम से, sFRP4 सक्रिय β-कैटेनिन के क्षरण को प्रेरित करता है, जो p21WAF1 अभिव्यक्ति को बढ़ाकर और c-Myc, साइक्लिन-D1, और अन्य शक्तिशाली ऑन्कोजीन की अभिव्यक्ति को कम करके आइसोफ्लेवोन साइटोटोक्सिक प्रेरण के प्रति संवेदनशीलता को बढ़ाता है। फेनोक्सोडायोल sFRP4 जैसे Wnt/β-कैटेनिन रिसेप्टर अवरोधक के साथ संयुक्त होने पर महत्वपूर्ण साइटोटोक्सिसिटी उत्पन्न करता है। इससे इस अवधारणा को बढ़ावा मिलता है कि फेनोक्सोडायोल के साथ Wnt अवरोधक की संयुक्त चिकित्सा फेनोक्सोडायोल की प्रभावशीलता को बढ़ा सकती है और प्रोस्टेट कैंसर से पीड़ित लोगों की एक उपसमूह को अधिक प्रभावी उपचार व्यवस्था प्रदान कर सकती है।