जर्नल ऑफ क्लिनिकल एंड एक्सपेरिमेंटल फार्माकोलॉजी

अमूर्त

प्रोथाइमोसिन अल्फा TLR4-एक्टिवेशन और GRK2 डाउनरेगुलेशन के माध्यम से कार्डियक इस्केमिया-रीपरफ्यूजन चोट से बचाता है

डेनिएला लिकार्डो, फ़ेडरिका मार्ज़ानो, नज़रेनो पाओलोक्की, ग्यूसेप रेंगो, एलेसेंड्रो कैनावो

पृष्ठभूमि: जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर (जीपीसीआर) किनेज 2 (जीआरके2) इस्केमिक मायोकार्डियम में अपरेगुलेटेड है, जो मायोसाइट β- एड्रेनर्जिक रिसेप्टर ( β एआर) डिसेन्सिटाइजेशन/डाउनरेगुलेशन, एपोप्टोसिस और परेशान चयापचय के लिए जिम्मेदार है। टोल-लाइक रिसेप्टर 4 (TLR4), ल्यूकोसाइट्स और मैक्रोफेज में GRK2 अवरोध को प्रेरित करता है जबकि प्रोथिमोसिन अल्फा (PTα) कार्डियोमायोसाइट्स में एक प्रो-सर्वाइवल प्रोटीन है, जो रेटिना और न्यूरोनल कोशिकाओं में, एक क्षति-संबंधी आणविक पैटर्न (DAMPs) है जो TLR4 को बांधने में सक्षम है। यहाँ, हमने परीक्षण किया कि क्या कार्डियोमायोसाइट्स में PTα-निर्भर लाभकारी प्रभाव TLR4 सक्रियण और GRK2 डाउन-रेगुलेशन को दर्शाता है। विधियाँ: हमने नवजात चूहे के वेंट्रिकुलर मायोसाइट्स (NRVMs) का उपयोग किया, जो सिम्युलेटेड इस्केमिया (SI) या SI/रिपर्फ्यूजन (SI/R) से गुजरे। परिणाम: हमने पाया कि SI के बाद GRK2 प्रोटीन का स्तर गिर गया, जो कि घायल कार्डियोमायोसाइट्स में बेसलाइन स्तर पर वापस आ गया। इसके विपरीत, NRVMs के PTα उपचार ने SI/R (TLR4-निर्भर तरीके से) या क्रोनिक एड्रीनर्जिक रिसेप्टर उत्तेजना के बाद GRK2 अपरेगुलेशन को रोका। I/R चुनौती वाले NRVMs में, हमने GRK2 के माइटोकॉन्ड्रियल ट्रांसलोकेशन में वृद्धि देखी, जिसे PTα उपचार द्वारा बाधित किया गया था। PTα ने कार्डियोमायोसाइट एपोप्टोटिक दर को स्पष्ट रूप से कम कर दिया, सेल अस्तित्व में वृद्धि की, और माइटोकॉन्ड्रियल फ़ंक्शन में सुधार किया। हमने इन विट्रो निष्कर्षों को इन विवो अध्ययनों के साथ जोड़ा, जिसमें 30 मिनट के इस्केमिया के अधीन WT C57Bl6 चूहों को PTα इंट्रामायोकार्डियल रूप से दिया गया, उसके बाद 24 घंटे का रिपरफ्यूजन किया गया। नियंत्रण (वाहन-उपचारित) I/R चूहों ने स्पष्ट रूप से GRK2 और एपोप्टोटिक दरों को बढ़ाया, प्रभाव PTα-उपचारित I/R चूहों में स्पष्ट रूप से कम हो गए। निष्कर्ष: PTα/TLR4 अक्ष इस्केमिया के बाद GRK2 को अवरुद्ध करने और कार्डियोमायोसाइट्स को नुकसान से बचाने की एक नई रणनीति है। इस प्रकार, वर्तमान निष्कर्ष क्रोनिक पोस्ट-इस्केमिक मायोसाइट हानि को ऑफसेट करने के लिए नए रास्ते प्रदान करते हैं जो एक नैदानिक ​​रूप से प्रासंगिक अनमेट नैदानिक ​​मील का पत्थर बना हुआ है।