जैव रसायन एवं विश्लेषणात्मक जैव रसायन

अमूर्त

ई-फार्माकोफोर मॉडल द्वारा एनएनओएस के नवीन प्रतिपक्षी की खोज में सहायता मिली

नालामोलु रवीना मधुलिथा, नटराजन प्रदीप, स्वर्गम संदीप, कनिपकम हेमा, पासाला चिरंजीवी, कटारी सुधीर कुमार और अमिनेनी उमा-महेश्वरी

न्यूरोनल नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेस (nNOS) द्वारा संश्लेषित नाइट्रिक ऑक्साइड (NO) एक न्यूरोट्रांसमीटर के रूप में कार्य करता है और न्यूरोबायोलॉजिकल कार्यों की एक श्रृंखला में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। रोगग्रस्त स्थिति में, सक्रिय nNOS नाइट्रोसिलेशन के साथ-साथ टाउ प्रोटीन और ग्लाइकोजन सिंथेस किनेज 3 बीटा (GSK-3β) के फॉस्फोराइलेशन को प्रेरित करता है। टाउ का हाइपर फॉस्फोराइलेशन टाउ ऑलिगोमेराइजेशन को तेज करता है जिसके परिणामस्वरूप न्यूरोफिब्रिलरी टेंगल्स (NFT) का निर्माण होता है, जिससे हिप्पोकैम्पस क्षेत्र में न्यूरोनल कोशिका मृत्यु सुनिश्चित होती है; अल्जाइमर रोग (AD) की एक पहचान। इस प्रकार, nNOS के प्रति अवरोधक डिजाइन करने से nNOS के कारण होने वाले न्यूरोनल नुकसान को कम किया जा सकता है। इसलिए nNOS AD के लिए पुनर्जीवित करने वाले लक्ष्यों में से एक रहा है। वर्तमान कार्य में, एनएनओएस की महत्वपूर्ण फार्माकोफोरिक विशेषताओं को मैप करने के लिए एनएनओएस सह-क्रिस्टल संरचना (4D1N) का उपयोग करके एक ऊर्जावान रूप से अनुकूलित संरचना-आधारित फार्माकोफोर (ई-फार्माकोफोर) तैयार किया गया था। एक मिलियन से अधिक यौगिकों की इन-हाउस लाइब्रेरी के खिलाफ ई-फार्माकोफोर का उपयोग करके आकार आधारित समानता स्क्रीनिंग के परिणामस्वरूप यौगिकों की 2701 लाइब्रेरी प्राप्त हुई। कठोर रिसेप्टर डॉकिंग (RRD) लागू किया गया और उसके बाद आणविक यांत्रिकी और सामान्यीकृत बोर्न और सतह क्षेत्र (MM-GBSA) गणना की गई, जिसके परिणामस्वरूप 22 nNOS लिगैंड प्राप्त हुए। लीड्स को परिभाषित करने के लिए, डॉक कॉम्प्लेक्स को क्वांटम-पोलराइज्ड लिगैंड डॉकिंग (QPLD) के अधीन किया गया, उसके बाद मुक्त ऊर्जा गणना से 3 लीड्स का पता चला। 1 मौजूदा अवरोधक के साथ तुलना करने पर, इसने कम बंधन ऊर्जा और बेहतर बंधन आत्मीयता वाले तीन सर्वश्रेष्ठ लीड्स को छुपाया। सबसे अच्छे लीड को एमएम-जीबीएसए गणना के साथ प्रेरित फिट डॉकिंग (आईएफडी) और आगे आणविक गतिशीलता (एमडी) सिमुलेशन के लिए 50 एनएस के लिए सॉल्वेटेड मॉडल सिस्टम में रखा गया था। संभावित ऊर्जा, मूल माध्य वर्ग विचलन (आरएमएसडी) और मूल माध्य वर्ग उतार-चढ़ाव (आरएमएसएफ) परिणामों ने 50 एनएस एमडी सिमुलेशन रन के दौरान लीड 1 इंटरैक्शन की स्थिरता का खुलासा किया। इस प्रकार प्रस्तावित तीन लीड में अनुकूल अवशोषण वितरण चयापचय उत्सर्जन विषाक्तता (एडीएमई/टी) गुण हैं और एनएनओएस प्रतिपक्षी डिजाइन करने के लिए एक मचान प्रदान करते हैं।