जर्नल ऑफ क्लिनिकल एंड एक्सपेरिमेंटल फार्माकोलॉजी

अमूर्त

सिंथेटिक रसायन विज्ञान दृष्टिकोण द्वारा एबिरेटेरोन की बहुविध गतिविधियों का स्पष्टीकरण

मियाओलिंग हे, बेन यी ट्यू, स्टीन सीवाई, डैरिल राइडआउट, सुमंता के पाल, जेरेमी ओ जोन्स*

उद्देश्य: मेटास्टैटिक प्रोस्टेट कैंसर के उपचार के लिए नए एजेंटों में दवाओं का एक वर्ग शामिल है जो मुख्य रूप से CYP17 एंजाइम की क्रिया को बाधित करके कार्य करता है, जिसके परिणामस्वरूप एण्ड्रोजन संश्लेषण में कमी आती है। एबिरेटेरोन और संबंधित अणुओं को एण्ड्रोजन रिसेप्टर (AR) की अभिव्यक्ति को कम करने और CYP17 अवरोध के अलावा इसकी ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि को बाधित करने के लिए दिखाया गया है। AR डाउन रेगुलेशन को नियंत्रित करने वाले संरचना-गतिविधि संबंध (SAR) CYP17 और AR अवरोध की तुलना में कम अच्छी तरह से समझे जाते हैं, इसलिए हमने AR डाउन रेगुलेशन के SAR को बेहतर ढंग से समझने के लक्ष्य के साथ एबिरेटेरोन व्युत्पन्न तैयार किए।
तरीके: हमने C16 और C17 पदों पर हाइड्रोजन बॉन्ड स्वीकारक युक्त असंतृप्त, चक्रीय और अचक्रीय प्रतिस्थापन के साथ 17 एबिरेटेरोन व्युत्पन्न संश्लेषित किए। हमने CYP17 और AR को बाधित करने और AR अभिव्यक्ति को कम करने के लिए इन यौगिकों की क्षमता की जाँच की।
परिणाम: जबकि अबीरेटेरोन सबसे शक्तिशाली AR डाउन रेगुलेटर था, हमने पाया कि C17 से 4 से 6 एंगस्ट्रॉम दूर एक असंतृप्त नाइट्रोजन या ऑक्सीजन पर एक हाइड्रोजन बॉन्ड स्वीकर्ता AR डाउन-रेगुलेशन के लिए आवश्यक है, लेकिन एक हेट्रोसाइक्लिक रिंग आवश्यक नहीं है, जैसा कि यौगिक 4, 8 और 10 की गतिविधि से पता चलता है। सक्रिय AR डाउन रेगुलेटर पर प्रतिस्थापनों का आकार और आकार इंगित करता है कि C17 के पास बाइंडिंग साइट अबीरेटेरोन में पाइरिडीन रिंग से काफी बड़ी है। हमें AR को डाउन रेगुलेट करने की यौगिक की क्षमता और CYP17 या AR ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि को बाधित करने की इसकी क्षमता के बीच कोई संबंध नहीं मिला। C17 से 2-3 एंगस्ट्रॉम दूर हाइड्रोजन बॉन्ड डोनर वाले अणुओं द्वारा AR ट्रांसक्रिप्शनल गतिविधि को सबसे शक्तिशाली रूप से बाधित किया गया था। C16 प्रतिस्थापन वाले अणु AR प्रतिलेखन को बाधित कर सकते थे, लेकिन AR डाउन विनियामक के रूप में निष्क्रिय थे, जैसा कि यौगिक 5, 13 और 14 द्वारा दर्शाया गया है। CYP17 अवरोधकों में एक असंतृप्त नाइट्रोजन (पाइरीडीन या हाइड्रैजीन) था जो स्टेरॉयड बैकबोन से दूर और C16-C17 बॉन्ड के लंबवत था।
निष्कर्ष: हमने AR डाउन विनियमन के लिए SAR निर्धारित किया। AR डाउन विनियमन और AR या CYP17 अवरोध के लिए SARs के बीच सहसंबंध की पूर्ण कमी इन गतिविधियों के लिए क्रियाओं के अलग-अलग तंत्रों का सुझाव देती है। AR डाउन विनियमन के लिए SAR से पता चलता है कि C17 से 4-6 एंगस्ट्रॉम की अतिरिक्त हाइड्रोजन बॉन्ड स्वीकर्ता साइड चेन एबिरेटेरोन की गतिविधि को बढ़ा सकती है।