जर्नल ऑफ क्लिनिकल एंड एक्सपेरिमेंटल फार्माकोलॉजी

अमूर्त

मानव नॉच सिग्नलिंग मार्ग के कम्प्यूटेशनल अध्ययन से औषधि लक्ष्य और बायोमार्कर की पहचान

सैकत चौधरी, राम रूप सरकार*

नॉच सिग्नलिंग मार्ग को मानव में विभिन्न सेलुलर कार्यों, सेल भाग्य निर्धारण और स्टेम सेल नवीनीकरण को नियंत्रित करने में व्यापक रूप से शामिल किया गया है, लेकिन कैंसर स्टेम कोशिकाओं में असामान्य गतिविधि विभिन्न प्रकार के कैंसर का कारण बन सकती है। कैंसर थेरेपी के लिए महत्वपूर्ण लक्ष्यों की पहचान करने और सामान्य कार्यों को प्रभावित किए बिना मार्ग गतिविधि को दबाने के लिए इस मार्ग की जटिलता को समझना नैदानिक ​​और प्रायोगिक फार्माकोलॉजिस्ट के लिए अत्यंत महत्वपूर्ण है। चिकित्सीय रणनीति विकसित करने के लिए, विस्तृत आणविक अंतःक्रियाओं, जटिल विनियमन और अन्य मार्गों के साथ क्रॉस टॉक की अनुपलब्धता इस मार्ग की सुसंगत समझ प्राप्त करने के लिए एक गंभीर चुनौती पेश करती है। इसने हमें साहित्य और डेटाबेस से उपलब्ध अधिक संख्या में अणुओं और अंतःक्रियाओं के साथ सबसे बड़े मानव कोशिका विशिष्ट नॉच मार्ग का पुनर्निर्माण करने के लिए प्रेरित किया। कैंसर के निदान के लिए संभावित दवा लक्ष्यों और बायोमार्करों की पहचान करने के लिए, हमने संरचनात्मक और तार्किक विश्लेषण का उपयोग करके मार्ग का कम्प्यूटेशनल अध्ययन भी किया और महत्वपूर्ण हब प्रोटीन, क्रॉस टॉक और फीडबैक तंत्र की पहचान की। मॉडल सिमुलेशन को ग्लियोब्लास्टोमा सेल लाइन में रिपोर्ट किए गए mRNA अभिव्यक्ति प्रोफ़ाइल का उपयोग करके मान्य किया गया है और भविष्यवाणियां न केवल महत्वपूर्ण सटीकता दिखाती हैं बल्कि अनिर्धारित अभिव्यक्तियों की पहचान करने में भी सक्षम हैं। हमारे सिमुलेशन से, ड्रग टारगेटेबल प्रोटीन के नए संयोजनों और GAMMA SECRETASE अवरोध के लिए बेहतर विकल्प की पहचान करने के लिए, हमने दो वैकल्पिक परिदृश्य प्रस्तावित किए: NICD1 और HIF1A द्वारा नॉच लक्ष्य प्रोटीन का आंशिक दमन; और ग्लियोब्लास्टोमा सेल लाइन में NICD1 और MAML द्वारा पूर्ण दमन। यह पुनर्निर्मित नॉच सिग्नलिंग मार्ग और नए बायोमार्कर और संयोजन दवा लक्ष्यों की पहचान करने के लिए कम्प्यूटेशनल विश्लेषण भविष्य में विभिन्न कैंसर को नियंत्रित करने के लिए इन-विट्रो और इन-विवो विश्लेषण के लिए उपयोगी होगा।