कार्सिनोजेनेसिस और उत्परिवर्तन जर्नल

अमूर्त

रैपामाइसिन कॉम्प्लेक्स 2 के स्तनधारी लक्ष्य द्वारा एक्ट का सक्रियण कोलन कैंसर कोशिकाओं को नाइट्रिक ऑक्साइड और एक्ट अवरोधक द्वारा प्रेरित एपोप्टोसिस के प्रति संवेदनशील बनाता है

रहमाता अली-बोइना, मैरियन कॉर्टियर, नथाली डेकोलोन, सिंडी राकोउर-गोडार्ड, सेड्रिक सेग्नेज़, मायरियम लैमरानी, ​​​​जीन-फ्रांकोइस जीनिन, कैथरीन पॉल और अली बेट्टाइब

क्लिनिकल और प्रीक्लिनिकल अध्ययनों से पता चला है कि अकेले एक्ट या रैपामाइसिन (एमटीओआर) सिग्नलिंग के स्तनधारी लक्ष्य का अवरोध कोलोरेक्टल कार्सिनोमा के इलाज के लिए पर्याप्त नहीं है। हाल ही में, नाइट्रिक ऑक्साइड (एनओ) दाता ग्लाइसेरिल ट्रिनिट्रेट (जीटीएन) को एंटीकैंसर एजेंटों के प्रतिरोध को वापस लाने के लिए रिपोर्ट किया गया था। संयोजन उपचारों की खोज में, हम यहाँ दिखाते हैं कि जीटीएन, एक एक्ट अवरोधक, ट्राइसिरिबिन और एक गैर-विशिष्ट प्रोटीन किनेज ए अवरोधक, एच89 के साथ सहवर्ती उपचार ने रैपामाइसिन-प्रतिरोधी कोलन कैंसर कोशिकाओं के अपोप्टोसिस को प्रेरित किया, जैसा कि होचस्ट धुंधलापन द्वारा मूल्यांकन किया गया था। वेस्टर्न ब्लॉटिंग के रूप में जैव रासायनिक विश्लेषण ने संकेत दिया कि एच89 के साथ कोशिकाओं के उपचार ने एक्ट और पी70एस6के1 की सक्रियता को प्रेरित किया, जैसा कि उनके फॉस्फोराइलेशन द्वारा प्रमाणित किया गया है। इस प्रभाव ने जीटीएन/एच89-प्रेरित अपोप्टोसिस को अवरुद्ध नहीं किया, बल्कि इसे रोक दिया क्योंकि ट्राइसिरिबिन के अतिरिक्त ने अपोप्टोसिस को नाटकीय रूप से बढ़ाया। यह अभूतपूर्व सहक्रियात्मक प्रभाव फॉस्फोराइलेटेड एक्ट और p70S6K1 की अभिव्यक्ति के टूटने से संबंधित था। अंत में, mTORC2 प्रोटीन, रिक्टर के क्षणिक siRNA-मध्यस्थ नॉकडाउन ने GTN/H89 द्वारा प्रेरित अपोप्टोसिस को काफी हद तक बढ़ा दिया। इसके विपरीत, औषधीय रूप से mTORC1 का निषेध और p70S6K1 का siRNA-मध्यस्थ नॉकडाउन ने अपोप्टोसिस के GTN/H89 प्राइमिंग को संशोधित नहीं किया। ये निष्कर्ष रैपामाइसिन-प्रतिरोधी कोलोरेक्टल कार्सिनोमा में चिकित्सीय प्रभावकारिता को बढ़ाने के लिए संयोजन चिकित्सा के लिए अवधारणा का एक प्रीक्लिनिकल प्रमाण प्रदान करते हैं।