जर्नल ऑफ क्लिनिकल एंड एक्सपेरिमेंटल फार्माकोलॉजी

अमूर्त

वर्टिसिलिन ए एपोप्टोसिस के प्रेरण के माध्यम से लेयोमायोसार्कोमा और घातक परिधीय तंत्रिका म्यान ट्यूमर के विकास को रोकता है

ज़ेवडू ए, लोपेज़ जी, ब्रैगियो डी, केनी सी, कॉन्स्टेंटिनो डी, बिड एचके, बैटे के, इवेनोफू ओएच, ओबर्लिस एनएच, पीयर्स सीजे, स्ट्रोहेकर एएम, लेव डी, पोलक आरई *

उद्देश्य: सॉफ्ट टिशू सार्कोमा (एसटीएस) की विविधता प्रभावी उपचार के विकास के लिए एक बड़ी चुनौती है। विभिन्न एटिओलॉजी के 50 से अधिक विभिन्न हिस्टोलॉजी उपप्रकारों से मिलकर, एसटीएस उपसमूहों को कैरियोटाइपिक रूप से सरल या जटिल के रूप में आगे वर्णित किया जाता है। आनुवंशिक रूप से जटिल एसटीएस से जुड़ी आनुवंशिक विसंगतियों की संख्या के कारण, इस एसटीएस क्लस्टर के खिलाफ़ प्रभावकारिता प्रदर्शित करने वाले उपचारों का विकास विशेष रूप से चुनौतीपूर्ण है और फिर भी इसकी बहुत आवश्यकता है। वर्टिसिलिन ए एक छोटा अणु प्राकृतिक उत्पाद है जिसमें कैंसर विरोधी गतिविधि प्रदर्शित की गई है; हालाँकि, इस एजेंट की प्रभावकारिता का एसटीएस में कभी मूल्यांकन नहीं किया गया है। इसलिए, इस अध्ययन का लक्ष्य संभावित एसटीएस उपचार के रूप में वर्टिसिलिन ए का पता लगाना था।

विधियाँ: हमने कैरियोटाइपिक रूप से जटिल एसटीएस सेल लाइनों की व्यवहार्यता और कॉलोनी निर्माण क्षमता पर इस एजेंट के प्रभाव को मापने के लिए उत्तरजीविता (एमटीएस) और क्लोनोजेनिक विश्लेषण किए: घातक परिधीय तंत्रिका म्यान ट्यूमर (एमपीएनएसटी) और लेयोमायोसार्कोमा (एलएमएस)। एपोप्टोसिस पर वर्टिसिलिन ए के इन विट्रो प्रभावों की जांच एनेक्सिन वी/पीआई फ्लो साइटोमेट्री विश्लेषण के माध्यम से और फ्लोरोसेंटली-लेबल क्लीव्ड कैस्पेज 3/7 गतिविधि को मापकर की गई। प्रोपिडियम आयोडाइड इंटरकैलेशन के साइटोमेट्रिक माप के माध्यम से सेल चक्र प्रगति पर प्रभाव का आकलन किया गया। एमपीएनएसटी ज़ेनोग्राफ्ट मॉडल का उपयोग करके इन विवो अध्ययन किए गए। विकास (Ki67) और एपोप्टोसिस (क्लीव्ड कैस्पेज 3) पर वर्टिसिलिन ए के प्रभावों के लिए इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री (IHC) का उपयोग करके ट्यूमर को संसाधित और विश्लेषित किया गया।

परिणाम: वर्टिसिलिन ए के साथ उपचार के परिणामस्वरूप 24 घंटे के बाद एसटीएस वृद्धि में कमी आई और एपोप्टोटिक स्तरों में वृद्धि हुई। 100 एनएम वर्टिसिलिन ए ने 24 घंटे के बाद महत्वपूर्ण सेलुलर विकास निरस्तीकरण को प्रेरित किया (क्रमशः LMS1, S462, ST88, SKLMS1 और MPNST724 में 96.7, 88.7, 72.7, 57 और 39.7% की कमी)। हमने सभी MPNST और LMS सेल लाइनों में सेल चक्र में कोई रुकावट नहीं देखी, एनेक्सिन में वृद्धि हुई और क्लीव्ड कैस्पेज़ 3/7 गतिविधि में लगभग दो गुना वृद्धि देखी। नियंत्रण सामान्य मानव श्वान (HSC) और महाधमनी चिकनी मांसपेशी (HASMC) कोशिकाओं ने सारकोमा सेल लाइनों की तुलना में वर्टिसिलिन ए उपचार के लिए उच्च सहिष्णुता प्रदर्शित की, हालांकि उच्चतम उपचार खुराक पर HSC में विषाक्तता देखी गई। इन विवो अध्ययनों ने इन विट्रो परिणामों को प्रतिबिंबित किया: 11वें दिन तक, 0.25 और 0.5 मिलीग्राम/किग्रा वर्टिसिलिन ए के उपचार के साथ एमपीएनएसटी724 ज़ेनोग्रैफ़्ट मॉडल में ट्यूमर का आकार काफी कम हो गया था। इसके अतिरिक्त, ट्यूमर के आईएचसी मूल्यांकन ने वर्टिसिलिन ए के साथ उपचार के बाद क्लीव्ड कैस्पेस 3 में वृद्धि और प्रसार (Ki67) में कमी प्रदर्शित की।

निष्कर्ष: कैरियोटाइपिक रूप से जटिल एसटीएस के उपचार में प्रगति इन रोगों में पाई जाने वाली आनुवंशिक असामान्यताओं के उच्च स्तर से भ्रमित है। नतीजतन, नए उपचारों की पहचान और जांच की बहुत आवश्यकता है। हमारे डेटा से पता चलता है कि वर्टिसिलिन ए एपोप्टोसिस के प्रेरण के माध्यम से एमपीएनएसटी और एलएमएस विकास को चुनिंदा रूप से रोकता है जबकि सामान्य कोशिकाओं पर न्यूनतम से मध्यम प्रभाव प्रदर्शित करता है, जो अतिरिक्त प्रीक्लिनिकल सत्यापन के बाद एमपीएनएसटी और एलएमएस के लिए संभावित उपचार के रूप में वर्टिसिलिन ए की ओर इशारा करता है।