फार्माकोजेनोमिक्स और फार्माकोप्रोटिओमिक्स जर्नल

अमूर्त

टॉक्सट्री: hERG और Nav1.5 कार्डियोटॉक्सिसिटी का पूर्वानुमान लगाने के लिए डिस्क्रिप्टर आधारित मशीन लर्निंग मॉडल

इस्सार अरब, खालिद बरकत

वोल्टेज-गेटेड पोटेशियम चैनल (hERG) और वोल्टेज-गेटेड सोडियम चैनल (Nav1.5) की दवा-मध्यस्थ नाकाबंदी गंभीर हृदय संबंधी जटिलताओं को जन्म दे सकती है। यह बढ़ती चिंता दवा विकास क्षेत्र में परिलक्षित हुई है, क्योंकि कई स्वीकृत दवाओं से कार्डियोटॉक्सिसिटी के लगातार उभरने के कारण या तो उनका उपयोग बंद कर दिया गया या कुछ मामलों में, उन्हें बाजार से वापस ले लिया गया। दवा खोज प्रक्रिया की शुरुआत में संभावित hERG और Nav1.5 अवरोधकों की भविष्यवाणी करना इस समस्या को हल कर सकता है और इसलिए, सुरक्षित दवाओं को विकसित करने के समय और महंगी लागत को कम कर सकता है। एक तेज़ और लागत प्रभावी तरीका दवा विकास के शुरुआती चरणों में संभावित hERG और Nav1.5 अवरोधकों को हटाने के लिए सिलिको पूर्वानुमान विधियों का उपयोग करना है। यहाँ, हम hERG और Nav1.5 देयता पूर्वानुमानों के लिए दो मजबूत 2D वर्णनकर्ता-आधारित QSAR पूर्वानुमान मॉडल पेश करते हैं। मशीन लर्निंग मॉडल को रिग्रेशन, एक दवा के पोटेंसी वैल्यू की भविष्यवाणी करने और तीन अलग-अलग पोटेंसी कट-ऑफ (यानी, 1 μM, 10 μM और 30 μM) पर मल्टीक्लास वर्गीकरण दोनों के लिए प्रशिक्षित किया गया था, जहाँ ToxTree-hERG क्लासिफायर, रैंडम फ़ॉरेस्ट मॉडल की एक पाइपलाइन, 8380 अद्वितीय आणविक यौगिकों के एक बड़े क्यूरेटेड डेटासेट पर प्रशिक्षित किया गया था। जबकि ToxTree- Nav1.5 क्लासिफायर, कर्नेलाइज़्ड SVM मॉडल की एक पाइपलाइन, ChEMBL और PubChem दोनों सार्वजनिक रूप से उपलब्ध बायोएक्टिविटी डेटाबेस से प्राप्त 1550 अद्वितीय यौगिकों के एक बड़े मैन्युअल रूप से क्यूरेटेड सेट पर प्रशिक्षित किया गया था। hERG मॉडल ने N=499 यौगिकों के बाहरी परीक्षण सेट पर Q4=74.5% की मल्टीक्लास सटीकता और Q2=93.2% का बाइनरी वर्गीकरण प्रदर्शन, संवेदनशीलता=98.7%, विशिष्टता=75%, MCC=80.3% और CCR=86.8% दिया। प्रस्तावित प्रेरक ने अत्याधुनिक प्रकाशित मॉडल और अन्य मौजूदा उपकरणों के अधिकांश मेट्रिक्स को बेहतर प्रदर्शन किया। इसके अतिरिक्त, हम पहला Nav1.5 दायित्व पूर्वानुमान मॉडल पेश कर रहे हैं जो Q4=74.9% और Q2=86.7% का बाइनरी वर्गीकरण प्राप्त करता है, जिसमें MCC=71.2% और F1=89.7% का मूल्यांकन 173 अद्वितीय यौगिकों के बाहरी परीक्षण सेट पर किया गया है। इस परियोजना में उपयोग किए गए क्यूरेटेड डेटासेट को अनुसंधान समुदाय के लिए सार्वजनिक रूप से उपलब्ध कराया गया है।