जैवसमतुल्यता एवं जैवउपलब्धता जर्नल

अमूर्त

कार्बामॉयलफोस्फोनेट JS403 की आंत की पारगम्यता और मौखिक जैवउपलब्धता पर चिटोसन के रासायनिक संशोधनों का प्रभाव

रुत बिट्टन-डोटन, जोर्ज बोह्रिस्क, क्रिश्चियन श्मिट, मरीना त्सुरियल, आरएन प्रसाद तुलिचला, एली ब्रेउर, रूवेन रीच, अम्नोन हॉफमैन* और जोआचिम स्टोर्सबर्ग

JS403, कार्बामॉयलफ़ॉस्फ़ोनेट अणु, एंटी-मेटास्टेटिक गतिविधि के साथ एक आशाजनक दवा उम्मीदवार है। JS403 की ध्रुवीयता और जल घुलनशीलता फ़ॉस्फ़ोनेट अंश से विकसित होती है जो शारीरिक pH पर आयनित होती है। JS403 को BCS वर्ग III अणु माना जाता है, और यह 1% से भी कम की खराब पूर्ण मौखिक जैव उपलब्धता प्रदर्शित करता है। इस जांच का उद्देश्य उचित चिटोसन आधारित अवशोषण बढ़ाने वाले यौगिक (यौगिक) की पहचान करना है जो JS403 के साथ मौखिक सह-प्रशासन पर इसकी जैव उपलब्धता को बढ़ाएगा। चिटोसन व्युत्पन्न (CD) के इष्टतम गुणों को निर्धारित करने के लिए, 11 प्रासंगिक यौगिकों को संश्लेषित किया गया, जिनमें से प्रत्येक में अलग-अलग विशेषता थी, और JS403 की आंतों की पारगम्यता पर उनके प्रभाव की CaCO _{2 मोनोलेयर मॉडल का उपयोग करके} इन-विट्रो जांच की गई । फिर, चयनित CD के साथ सह-प्रशासित JS403 की मौखिक जैव उपलब्धता की जांच स्वतंत्र रूप से घूमने वाले चूहे के मॉडल में की गई। इन -विट्रो अध्ययन में दो प्रमुख ट्राइमेथिल सीडी, KC13, (85% डीएसिटिलेशन, MW 20,000 ग्राम/मोल और 66% ट्राइमेथिलेशन) और हाइड्रॉक्सीप्रोपाइल चिटोसन KHC2 (ट्राइमेथिलेशन 71%) के एक नए व्युत्पन्न की पहचान की गई, जिसने क्रमशः 2 और 10 गुना JS403 पारगम्यता को बढ़ाया। समान पारगम्यता परिणाम तब प्राप्त हुए जब समान चिटोसन व्युत्पन्न को एटेनोलोल, एक अन्य BSCIII दवा के साथ सह-प्रशासित किया गया। इन BCS III यौगिकों के पैरासेलुलर अवशोषण तंत्र को सकारात्मक नियंत्रण के रूप में पामिटोयल कार्निटाइन का उपयोग करके पता लगाया गया था। KC13 या KHC2 के साथ गैवेज सह-प्रशासन के बाद फार्माकोकाइनेटिक जांच ने JS403 मौखिक AUC में 200% की महत्वपूर्ण वृद्धि दिखाई। इन-विट्रो पारगमन डेटा मौखिक जैवउपलब्धता परिणामों के साथ सहसंबंधित है। इन-विवो में चिटोसन व्युत्पन्नों की अपेक्षाकृत मामूली वृद्धि (~ 2 गुना) की उम्मीद है क्योंकि एंटरोसाइट्स अखंडता और तंग जंक्शन (टीजे) पर उनका प्रभाव मध्यम होना चाहिए। यह आवश्यक है क्योंकि उनके गैर-आक्रामक और प्रतिवर्ती प्रभाव की मांग कई उपचारों के मामले में की जाती है।