कार्सिनोजेनेसिस और उत्परिवर्तन जर्नल

अमूर्त

CDDO-Me द्वारा अग्नाशय कैंसर कोशिकाओं में एपोप्टोसिस को प्रेरित करने में एपिजेनेटिक मार्गों के माध्यम से टेलोमेरेज़ का दमन शामिल होता है

डोराह डीब, क्रिस ब्रिगोलिन, ज़ियाओहुआ गाओ, योंगबो लियू, किरीट आर. पिंडोलिया और सुभाष सी. गौतम

कैंसर में टेलोमेरेज़ का पुनः सक्रियण ट्यूमर कोशिकाओं को चुनिंदा रूप से नष्ट करने के लिए नए एजेंट विकसित करने के लिए एक आकर्षक लक्ष्य प्रदान करता है। मिथाइल-2-सायनो-3,12-डायोक्सोलेना-1,9(11)-डिएन-28-ओएट (CDDO-Me), एक सिंथेटिक ओलियन ट्राइटरपेनोइड, बहुत कम सांद्रता पर अग्नाशय के कैंसर कोशिकाओं में एपोप्टोसिस को बाधित और प्रेरित करता है। CDDO-Me के एंटीप्रोलिफ़ेरेटिव और एपोप्टोसिस-प्रेरक प्रभाव मानव टेलोमेरेज़ रिवर्स ट्रांसक्रिपटेस (hTERT) mRNA, hTERT प्रोटीन के अवरोध और hTERT टेलोमेरेज़ गतिविधि में कमी से जुड़े थे। CDDO-Me ने कई ट्रांसक्रिप्शन कारकों को बाधित किया जो hTERT अभिव्यक्ति को सकारात्मक रूप से नियंत्रित करते हैं (Sp1, c-Myc और NF-κB) और नकारात्मक रूप से (CTCF, E2F-1 और MAD1)। CDDO-Me ने DNA मिथाइल ट्रांसफ़ेरेस DNMT1 और DNMT3a के प्रोटीन स्तरों को बाधित किया, जिसके परिणामस्वरूप hTERT प्रमोटर का हाइपोमेथिलेशन भी हुआ। इसके अलावा, CDDO-Me से उपचारित अग्नाशय के कैंसर कोशिकाओं में ट्रांसक्रिप्शनली सक्रिय क्रोमेटिन मार्कर, जैसे कि एसिटिलेटेड हिस्टोन H3 (Lys 9), एसिटिलेटेड हिस्टोन H4, डाइ-मिथाइल H3 (Lys 4) और ट्राई-मिथाइल H3 (Lys 9) सभी कम हो गए। क्रोमेटिन इम्यूनोप्रीसिपिटेशन विश्लेषण ने hTERT प्रमोटर पर हिस्टोन डीएसिटिलेशन और हिस्टोन डीमेथिलेशन में कमी दिखाई। सामूहिक रूप से, ये परिणाम संकेत देते हैं कि CDDO-Me द्वारा अग्नाशय के कैंसर कोशिकाओं में एपोप्टोसिस को प्रेरित करने में एपिजेनेटिक तंत्र के माध्यम से टेलोमेरेज़ का डाउन-रेगुलेशन महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।