जैव रसायन एवं विश्लेषणात्मक जैव रसायन

अमूर्त

पीकेए-सीआई के लिए एगोनिस्ट की पहचान के लिए ई-फार्माकोफोर आधारित वर्चुअल स्क्रीनिंग

प्रदीप नटराजन, संदीप स्वर्गम, कनिपकम हेमा, भूमा वेंगम्मा और अमिनेनी उमामहेश्वरी

PKA-Cα के कारण न्यूरॉन्स में वैकल्पिक रूप से टाउ स्प्लिसिंग को विनियमित करने में अद्वितीय कार्य के परिणामस्वरूप टाउ का एकत्रीकरण होता है जो न्यूरोफिब्रिलरी टेंगल्स और टाउपैथिस पीढ़ी में योगदान देता है जो अल्जाइमर रोग (AD) की पहचान है। PKACα GSK3β को भी रोकता है, इसलिए यह AD हस्तक्षेप के लिए एक चिकित्सीय लक्ष्य रहा है। इस अध्ययन में, एक नए PKA-Cα एगोनिस्ट का प्रस्ताव करने के लिए ई-फार्माकोफोर और कई डॉकिंग रणनीतियों का पालन किया गया। नौ सह-क्रिस्टल संरचनाओं से नौ ई-फार्माकोफोर विकसित किए गए थे ताकि PKA-Cα की उनकी जैव सक्रियता में शामिल सभी महत्वपूर्ण फार्माकोफोरिक विशेषताओं को प्रभावी ढंग से मैप किया जा सके। PKA-Cα के लिए 3512 आकार स्क्रीन किए गए यौगिकों वाले PKA-Cα एक्टिवेटर्स की लाइब्रेरी के साथ कठोर रिसेप्टर डॉकिंग (RRD) का प्रदर्शन किया गया। सर्वोत्तम लीड प्राप्त करने के लिए, डॉक कॉम्प्लेक्स को QPLD, IFD और MM-GBSA गणनाओं के अधीन किया गया। PKA-Cα-lead1 डॉक कॉम्प्लेक्स को 50 ns MD सिमुलेशन रन के अधीन किया गया। प्राप्त 25 लीड और 9 सह-क्रिस्टल लिगैंड के बीच तुलनात्मक विश्लेषण से तीन सर्वश्रेष्ठ लीड का पता चला। तीनों में से, लीड1 में सबसे कम डॉकिंग स्कोर है, जिसमें सबसे कम बंधन मुक्त ऊर्जा है और PKA-Cα की ओर बेहतर बंधन अभिविन्यास है। PKA-Cα-lead1 इंटरैक्शन की स्थिरता 50 ns MD सिमुलेशन रन द्वारा प्रकट की गई थी। इस प्रकार ADME भविष्यवाणियों और RRD, QPLD, IFD और MD सिमुलेशन के परिणामों ने पुष्टि की कि प्रस्तावित तीन लीड का उपयोग PKA-Cα के लिए एक शक्तिशाली एगोनिस्ट के रूप में किया जा सकता है।