कार्डियोवास्कुलर फार्माकोलॉजी: ओपन एक्सेस

अमूर्त

एक नया ASK अवरोधक AGI-1067 ASK1 से थायोरेडॉक्सिन के पृथक्करण को रोककर ASK1 के TLR-4-मध्यस्थ सक्रियण को रोकता है

ली वाई, झेंग एस, लॉन्ग एल, जेनी झोउ एच, जी डब्ल्यू और मिन डब्ल्यू

वह कोशिका प्रकार जो सामान्य रूप से सूजन और एथेरोस्क्लेरोटिक प्रक्रिया को सीमित करता है, वह वैस्कुलर एंडोथेलियल सेल (ईसी) है जिसे प्रो-इंफ्लेमेटरी और विभिन्न तनावों द्वारा विनियमित किया जा सकता है। टोल-लाइक रिसेप्टर-4 (TLR4) एथेरोस्क्लेरोसिस के रोगजनन में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, आंशिक रूप से, एपोप्टोसिस सिग्नल-रेगुलेटिंग किनेज 1 (ASK1) को सक्रिय करके MAP किनेसेस मार्गों और सूजन जीन की अभिव्यक्ति को सक्रिय करता है। वर्तमान अध्ययन में, हम इस परिकल्पना का परीक्षण करते हैं कि AGI-1067 मानव EC में ASK1 की सक्रियता को बाधित करके एक सूजन-रोधी एजेंट के रूप में कार्य करता है। AGI-1067 के साथ मानव महाधमनी एंडोथेलियल कोशिकाओं का पूर्व उपचार TLR4 लिगैंड (LPS)-प्रेरित ASK1 और डाउनस्ट्रीम p38 और c-Jun N-टर्मिनल किनेज (JNK) MAP किनेसेस की सक्रियता को रोकता है। LPS दो अंतर्जात अवरोधकों थिओरेडॉक्सिन-1 (Trx1) और 14-3-3 को ASK1 से अलग करता है, जिससे ASK1 स्वतः सक्रिय हो जाता है। दिलचस्प बात यह है कि AGI-1067 ट्रक्स1 के पृथक्करण को रोकता है, लेकिन 14-3-3 को नहीं। हालांकि, AGI-1067 द्वारा ट्रक्स1 के पृथक्करण को ASK1 से रोकना LPS-मध्यस्थ प्रतिलेखन कारक c-Jun के फॉस्फोराइलेशन को दबाने और प्रतिलेखन कारक 2 को सक्रिय करने के लिए पर्याप्त है, और संवहनी कोशिका आसंजन अणु 1, ई-सिलेक्टिन, IL-6 और मोनोसाइट कीमो अट्रैक्टेंट प्रोटीन 1 सहित LPS-प्रेरित भड़काऊ जीन को रोकता है। हमारे निष्कर्ष बताते हैं कि AGI-1067 एक अद्वितीय ASK1 अवरोधक के रूप में TLR4-मध्यस्थ ASK1 सक्रियण को रोकता है, जो इसके विरोधी भड़काऊ गुणों में योगदान देता है।